“万川毕汇”而得名，因“万商聚集”而出名。旧石器时代即有人类活动遗址，大周镇渣子门遗址曾出土一批打制磨制石器；新石器时代有涪溪口、麻柳沱、密溪沟、苏和坪、大地嘴、黄柏溪、聚鱼沱等很多遗址。夏属梁州之地，商周时期为庸国境域。周匡王二年（公元前年），楚、秦、巴三国联合灭庸，三分其地，区境归属巴国。在巴国由清江流域沿长江流域西迁过程中，曾驻万州区武陵镇“巴子故城”。春秋战国之交，巴楚数相攻伐，巴国式微。周显王（公元前年），秦攫取楚国西部区域后，置巴郡朐忍县（治万户驿，今云阳县双江镇建民村）统辖。

  东汉建安二十一年（216年），刘备分朐忍西南地界置羊渠县（因“羊飞山下有盐渠”），治今万州区长滩镇，为区境行政建置之始。蜀汉建兴八年（230年），省羊渠置南浦县。西魏废帝元钦二年（553年），改南浦县为鱼泉县（得名于“地土多泉，民赖鱼罟”），徙治江北（今万州区原环城路）。在鱼泉县置安乡郡，辖鱼泉、梁山（今梁平区）2县。北周时期（557～581年），改鱼泉县为安乡县，改安乡郡为万川郡（取“大江至此，万川毕汇”之意），与南州同治；分临江地置南都郡，领源阳1县（治今万州区武陵镇），北周建德四年（575年）别离改名为怀德郡和武宁县（“取威武以宁斯地为名”）。隋开皇十八年（598年），废万川郡，改万川县为南浦县。炀帝大业三年（607年），废南州，南浦、武宁从属巴东郡。

  唐武德二年（619年），分南浦、武宁、梁山3县置南浦州（治南浦县），从属夔州。武德八年（625年），废南浦州。武德九年（626年），复立浦州，仍领南浦、武宁、梁山3县，从属夔州。贞观八年（634年），改浦州为万州。天宝元年（742年），改万州为南浦郡。乾元元年（758年）复名万州，仍领南浦、武宁、梁山3县。

  五代十国时期，万州境域先后为前蜀、后唐、后蜀占有，行政建置仍沿用唐制，领南浦、武宁、梁山3县。北宋开宝三年（970年），以万州石氏屯田务置梁山军（亦名高梁郡），领梁山1县，划归夔州路统辖。元朝至元二十年（1283年），省南浦县入万州，领武宁1县。明洪武四年（1371年），并武宁县入万州；洪武六年（1373年），降万州为万县。

  清末，“许多外省工商业者，尤其是南边各省的，都迁来万县开业”“商贾聚集，桅樯缘岸二里无隙处”，成为川、鄂、陕、湘、黔边区30余县的进出口产品集散中心，故有“万商之城”美誉。1902年9月5日，英帝国主义逼迫清政府签定《中英续议互易商货行船公约》，增辟万县为互易商货口岸。日、美、英、法、德、意、丹麦等国商人接二连三，纷繁在万县开洋行、设公司，掠取质料，推销产品。

  清宣统三年十月五日（1911年11月25日），清廷驻万县巡防军第三营管带刘汉卿宣告横竖，十月十四日（12月4日）在万县建立四川省下川东蜀军政府。辛亥革命失利后，万县成为下川东区域军阀混战抢夺的焦点。万县慢慢地开展成为下川东区域经济、军事、政治及文化中心，1917年设海关，1925年开商埠。1928年11月15日，驻万军阀杨森以万县城区设置万县市。1935年6月，四川省第九行政督察区在万县市建立，辖万县市（同年10月并入万县）、万县、开县、忠县、云阳、奉节、巫山、巫溪、城口1市8县。

  1949年12月8日，万县解放。15日，设置川东行署区万县专区，代管万县市（12月15日设置，1952年12月20日经政务院同意改由万县专区统辖），辖万县、开县、忠县、云阳、奉节、巫山、巫溪、城口、石砫（1950年1月划归涪陵专区）9县。1952年9月，改隶四川省。1953年3月，梁平县划归万县专区统辖。1968年5月，改称万县区域。1992年12月，国务院发文吊销万县区域，建立地级万县市。1993年4月，万县市正式建立，辖龙宝区、天城区、五桥区和开县、梁平、忠县、云阳、奉节、巫山、巫溪、城口3区8县。1997年3月14日，全国人民代表大会八届五次会议经过建立重庆直辖市方案，万县市正式划属重庆市。

  1997年12月20日，中央办公厅、国务院办公厅批复，吊销万县市及所辖龙宝、天城、五桥3区，设重庆市万县移民开发区和万县区。1998年5月，国务院办公厅批复，万县移民开发区和万县区更名为万州移民开发区和万州区。6月18日，万州移民开发区和万州区正式建立，实施两块牌子、一套班子运转体系，万州移民开发区代管有移民使命的开县、忠县、云阳、奉节、巫山、巫溪6县。

  2000年6月，国务院批复，吊销万州移民开发区，其代管6县由重庆市直接统辖。7月，龙宝、天城、五桥管委会别离改称移民开发区管委会，共辖32个镇、45个乡、16个大街。2004年区划调整，镇乡大街合并为53个。2005年4月，吊销龙宝、天城、五桥移民开发区，所辖镇乡大街由万州区直接办理；9月，凤仪乡并入恒合土家族乡。2021年9月，吊销顶峰镇、天乡镇、九池乡，建立顶峰大街、天城大街、九池大街。